新药（质料）申报流程 鉴于现在在研项目的质料+制剂首要会集在化药3+3类（先报临床后报生 产）；化药4+4类（先报临床后报出产）；化药3+6类（质料直接报生 产）；化药6+6类（拷贝药），特制订质料的申报流程如下： 化学分类 申报阶段 核对单位 预备质料 小试4~6批； 报临床 省局受理后，市局研发现场核 查，不抽样 中试3批； 工艺验证3批； 出产1批质料， 临床试验 —— 用于临床用制剂 样品的试制。 不改处方:工艺 化药3+3类 验证3批；国家 局出产现场1批 化药4+4类 改处方: 省局受理后，市局报出产研发现 场核对，抽3批样品；批出产之 小试4~6批； 报出产 前，国家局药品认证管理中心进 行出产现场查看，并抽取1批样 中试3批； 品。 工艺验证3批； 国家局出产现场 1批 小试4~6批； 化药3+6类 报出产 省局受理后，市局报出产研发现 中试3批； 场核对，抽3批样品；批出产之 前，国家局药品认证管理中心进 工艺验证3批； 行出产现场查看，并抽取1批样 品 国家局出产现场 1批 小试4~6批； 省局受理后，省局进行出产现场 中试3批； 化药6+6类 拷贝药 核对，质料和制剂都要动态出产 3批 工艺验证3批； 省局出产现场3 批 （一） 化药3+3类（包含化药4+4类）新药申报程序 报临床： 阶段 预备的试验内容 备料 小试 备齐小试、中试、工艺验证所需物料（依据需求小 试、中试、工艺验证可分隔备料），进厂后，经剖析 中心查验并出查验陈述后，开领料单收取。 质料工艺需求一般4~6批左右的工艺探索，终究的一个 小试工艺为终究的确认工艺（尽量跟中试、大出产工 艺共同，只是设备、规划的巨细差异），其间需求的 中心体、粗品查验按当天的时刻实在查验，一同编撰 相关记载（仪器运用记载、设备运用记载等）。 小试工艺确认后，检测含量、有关物质、溶剂残留、 水分等目标，送1g左右质料（含F、Cl、Br、I等有机 卤素需2g）给制剂试验室做结构确证。一同，给制剂 试验室供给小试质料供制剂小试探索。 小试质料用处：结构确证；制剂小试探索。 备齐物料、进厂后，经剖析中心查验并出查验陈述 后，开领料单收取。 物料要有发票、厂家查验陈述， 一同，讨取厂家的开端物料的组成工艺（开端物料合 中试 成工艺所用溶剂也可）。出产三批中试规划的样品 （详细批次量可跟制剂试验室洽谈），其间需求的中 间体、粗品查验按当天的时刻实在查验，一同编撰相 关记载（打印版批出产记载、仪器运用记载、设备使 用记载等）。 中试工艺合格后，供给给制剂试验室做质料的质量研 究、安稳性调查；做三批中试规划的制剂，一同供给 质料组成工艺做质料的溶剂残留。 中试质料用处：质料的质量研讨、安稳性调查；三批 中试规划制剂；如材料所需，还需供给部分质料做药 效、药代、药理等相关试验。 物料：厂家的发票、供货协议、开端物料的组成工艺 （要不到所用溶剂也可）、厂家查验陈述。进厂后， 经剖析中心查验并出查验陈述后，开领料单收取。 中试质料安稳性调查6个月后，预备物料（预备同小 试，也在研发初期一次备齐，也可分隔备料），出产 三批中试或车间规划的样品（详细批次量可跟制剂实 验室洽谈）进行工艺验证，其间需求的中心体（要建 立中心体的内控规范）、粗品查验按当天的时刻实在 工艺验证 查验，一同编撰相关记载（化药8号材料，打印版批生 批：（核 产记载、工艺验证计划和陈述、仪器运用记载、设备 查要点） 运用记载等），一同剖析中心出查验陈述（申报材料 需求）。 ★要点：开端物料一切证件；编撰8号材料；树立中心 体内控规范；计算工艺所需物料和溶剂用的厂家、执 行规范。 工艺验证批质料用处：进行工艺验证（申报材料所 需）、剖析中心出查验陈述（申报材料所需）、制剂 工艺验证、样品留样（核对所需）。 市局核对 材料申报，省局受理后，5日左右，市局进行药物研发 状况及质料材料的现场核对。 质料+制剂取得临床批件后，出产一批质料，用于临床 临床试验 用制剂样品的试制。 报出产 阶段 预备的试验内容 假如报出产工艺同报临床共同，直接出产三批工艺验 证批样品（要求同报临床工艺验证批），一同编撰CTD 工艺验证 材料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。 批 假如报出产工艺同报临床不共同，需持续重复小试、 中试三批、工艺验证三批的流程，一同编撰CTD材料 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。 国家局核 批出产之前，国家局药品认证管理中心进行出产现场 查 查看，并抽取1批样品 （二） 化药3+6类新药申报程序 试验阶段 需求项目组完结的内容 小试 中试 ①报计划购买小试所用开端物料 ②开领料单（物料进厂查验合格入库后），从库房收取 合格的开端物料、溶剂 ③进行小试探索，一同照实规范书写小试试验记载（失 败的批次也要写上） ④预备结构确证用样品（小试终究一批），送制剂试验 室，要求供给样品详细的精制办法、纯度（含量、有关 物质等）、水分、批号，一切的谱图要求实在。 ⑤一般要求一切的工艺道路和工艺参数在小试阶段确 定。 ①小试合格后，报计划购买三批及以上中试所用开端物 料（购买物料时计算数量，不确认时与制剂试验室协 商） ②开领料单（物料进厂查验合格入库后），从库房收取 合格的开端物料、溶剂 ③进行中试扩大，一同填写批出产记载、设备运用记载 等 ④得到的三批合格的中试产品送制剂试验室，进行后续 的质量研讨，安稳性调查，为小试和中试制剂供给原 料。 ①中试完结后，报计划购买三批工艺验证所用开端物料 （也可以跟中试开端物料一同购买）假如组成进程较 短，或开端物料结构杂乱，要求供货商供给开端物料的 组成工艺流程图，标明每步反响所用到的溶剂。 ②和谐车间开领料单（物料进厂查验合格入库后），从 库房收取合格的开端物料、溶剂。 ③在车间进行三批工艺验证样品的出产，一同和谐车间 填写批出产记载、工艺验证计划和陈述、工艺规程、设 备运用记载、清场记载等。 工艺验证 ④完结的批出产记载、工艺验证计划和陈述等交出产技 术部相关人员进行核对，不恰当之处及时修正。 ⑤出产出的三批产品送剖析中心查验，出查验陈述，检 验合格后，办入库手续入库。 ⑥三批工艺验证的质料用处：1、供市局抽样用（每批抽 取查验用量的三倍，抽三批）2、为制剂试验室供给三批 工艺验证和三批出产现场核对用质料3、供剖析中心安稳 性研讨用。假如因为出产设备的约束，三批工艺验证生 产的质料不能满意以上需求，则需求依据实际状况补做1 批或几批。 ①完结车间出产后，编撰CTD格局的上报材料，依照CTD 格局申报材料编撰要求，完结3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分 （详细参阅CTD格局申报材料编撰要求及2011年药物研发 与点评研讨班讲义） 上报材料撰 写 ②完结CTD格局的上报材料后交制剂试验室，别的将车间 帮忙完结的工艺验证计划和陈述交给制剂试验室，作为 上报材料。 ③将小试记载，中试批出产记载和车间批出产记载等交 给制剂试验室核对，以迎候市局研发现场核对。 临床试验用 质料（跟需 要做临床或 国家局收到申报材料后，经审查符合规定，发给《药物 生物等效性 临床试验批件》的，则需求供给一批质料，供出产临床 试验的制剂 用样品运用（可以用不过期、有剩下的工艺验证原 一同申报时 需求） 料）。 出产现场检 查 国家局认证中心告诉请求出产现场核对时，预备好一批 工艺验证规划用开端物料，以迎候国家局认证中心的现 场核对，核对一同抽取一批样品。 注：化药3+6类，质料直接报出产， 制剂要看详细种类:假如是口服 固体系剂，制剂国家局临床批件，做18-24例的生物等效性试验，做 完临床，把临床部分提交，假如经过，制剂和质料一同批出产。假如 是注射剂，质料+制剂直接报出产，假如经过，直接批出产，（高风 险注射剂在外，高风险注射剂要做临床）。 （三） 化药6+6类新药申报程序 化药6类即为拷贝药。申报材料省局受理后，省局进行出产现场核 查，质料和制剂都要动态出产三批。 1.质料从小试开端，所用开端物料和溶剂，经剖析中心查验 合格后方可运用，要有领料单。 2.组成工艺或提取工艺要有进程操控，即中心体操控。 小试阶段 3.质料小试样品合格今后，需求做结构确证，结构确证样品 需查验有关物质、残留溶剂和水分等要害目标。样品量： 1g（若含有机卤素F、Cl、Br、I，则需求2g），项目组需提 供样品的结构式，分子式，分子量和溶解性等理化性质。撰 写小试记载， 4.小试完结今后可联络制剂试验室，依据制剂的规范和公司 现有设备，确认中试规划的批次量。中试规划的开端物料数 量要满意，且有发票，日期适宜。 中试阶段 5.质量研讨和安稳性研讨需求三批中试规划的样品，质料做 完三批中试样品，送制剂试验室做质量研讨、安稳性研讨和 出产三批中试规划制剂。 编撰中试记载。 6.中试规划做完6个月加快和长时间试验今后，可到车间进行 工艺验证。 7.若进程较短或开端物料为要害开端物料，要供给开端物料 的工艺流程图和进程操控规范。 8.工艺验证三批需求剖析中心全检，出具查验陈述（上报资 料需求）后入库，供制剂做三批工艺验证。 9.若工艺验证三批质料扣除剖析中心留样量和制剂工艺验证 收取量，所剩下的质料还可以满意动态核对时做三批制剂， 则不需求再预备质料，只是备够出产三批质料所用的开端物 料即可；若剩下的质料量不能满意动态核对时做三批制剂， 则还要为制剂预备满意的质料，全检合格后入库，一同备够 出产三批质料所用的开端物料。 项目组需编撰质料工艺部分的CTD材料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分，工艺验证批的批记载，协同车间完结工艺验证计划和 工艺验证陈述。 CTD材料包含： （1）工艺流程图：按组成进程供给工艺流程图，标明工艺 参数和所用溶剂。如为化学组成的质料药，还应供给其化学 反响式，其间应包含开端质料、中心体、所用反响试剂的分 工艺验证 子式、分子量、化学结构式。 阶段 （2）工艺描绘：按工艺流程来描绘工艺操作，以注册批为 代表，列明各反响物料的投料量及各步收率规模，清晰要害 出产进程、要害工艺参数以及中心体的质控目标。 （3）出产设备：供给首要和特别设备的类型及技术参数。 （4）物料操控：依照工艺流程图中的工序，以表格的方式 列明出产中用到的一切物料（如开端物料、反响试剂、溶 剂、催化剂等），并阐明所运用的进程。示例如下： 物料操控信息 物料称号 质量规范 出产商 运用进程 供给以上物料的质量操控信息，清晰引证规范，或供给内控 规范（包含项目、检测办法和极限），并供给必要的办法学 验证材料。 注：化药6+6类，质料拷贝， 制剂要看详细种类:假如是口服固体系 剂，制剂国家局临床批件，做18-24例的生物等效性试验，做完临 床，把临床部分提交，假如经过，制剂和质料一同批出产。假如是注 射剂，质料+制剂直接报出产，假如经过，直接批出产，（高风险注 射剂在外，高风险注射剂要做临床）。 注：国家局有因核对种类替加环素（化药3+6类）、恩替卡韦（化药6+6 类）省局出产现场核对结束后，等申报材料和省所的查验陈述汇总到审 评中心后，国家局认证中心择日进行一批样品的出产现场核对。 科研部 2011-10-10